Лечение на белодробната фиброза

Повечето от програмите за медикаментозно лечение на свързаната с COVID-19 белодробна фиброза понастоящем се изграждат на базата на насоките за идиопатична белодробна фиброза (ИПФ) и няма ясна препоръка за програма за медикаментозно лечение.

Рисковите фактори на идиопатичната белодробна фиброза и COVID-19 имат много общи черти, като възраст, пол, анамнеза за тютюнопушене, хипертония, диабет, затлъстяване и т.н. (Li HH. et al., 2021).

Потенциални средства за лечение на белодробна фиброза, свързана с COVID-19

За да се предотврати фиброзата, от решаващо значение е да се намали вирусният товар и по този начин продължителността на вирусната пневмония.

Използването на антивирусни лекарства в ранния стадий на заболяванията с бърза вирусна репликация е по-важно, отколкото в средния и късния стадий с по-високи нива на възпалителни фактори.

С влошаването на заболяването пациентите с COVID-19 са склонни към увреждане на чернодробната и бъбречната функция в различна степен. Препоръчваните понастоящем антивирусни лекарства имат потенциална вреда за чернодробната и бъбречната функция, на което трябва да се обърне внимание при клинична употреба (Wu J. et al., 2020; Pei et al., 2020). Следователно употребата на антивирусни лекарства има ограничения.

В борбата със срастванията наши лекари възлагат надежди на разработени вече антифибротични медикаменти за други белодробни болести, които се изписват с протоколи по Здравна каса и са много скъпи, но биха повлияли положително при възстановяването от COVID пневмонии.

Многобройни проучвания [1,2,3,4, 5] показват, че наличните в момента антифибротични лекарства нинтеданиб и пирфенидон могат значително да намалят спада на белодробната функция и форсирания витален капацитет (FVC), да смекчат тенденцията на остро обостряне на фиброзата и да намалят смъртността чрез инхибиране на производството на колаген в активираните фибробласти. [6]

Нинтеданиб и пирфенидон могат да облекчат белодробната фиброза, причинена от инфекция с COVID-19, чрез множество механизми [7]. Хроничното увреждане на белия дроб, причинено от свръхактивност на свързаните с рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) медиирани пътища, е една от основните причини за индуцираната от SARS-CoV фиброза [8].

Нинтеданиб е инхибитор на EGFR, който помага за предотвратяване на прекомерните фибротични реакции при SARS и COVID-19  [9]. Освен това, проучванията са установили, че протеините, инхибирани от нинтеданиб, са в причинно-следствена връзка с повишената експресия на ACE2 [10].

Нинтеданиб може да намали експресията на АСЕ2 чрез инхибиране на експресията на свързаните с него протеини и намаляване на реакцията на организма към SARS-CoV-2.

Пирфенидон може да инхибира увреждането на белия дроб, причинено от цитокинова буря след инфекция със SARS-COV-2, като значително намалява серумните и белодробните нива на интерлевкин-6 (IL-6) [11].

Все още има малко данни за безопасността и ефективността на нинтеданиб и пирфенидон при пациенти с COVID-19 с пулмонална фиброза и повечето клинични изпитвания не са приключили.

Клинично проучване, предназначено да наблюдава ефикасността и безопасността на нинтеданиб при пациенти с остър респираторен дистрес синдром (ARDS), предизвикан от COVID-19, установи, че при прилагането на нинтеданиб при механично вентилирани пациенти с тежка нова пневмония може да се получи по-висока стойност на P/F (според парциалното налягане на кислорода и фракцията на вдишания кислород (PaO2/FiO2) се оценява тежестта на заболяването) и по-кратко време за механична вентилация.

Освен това изследването чрез компютърен томограф (КТ) показва, че процентът на зоните с висока плътност в групата с нинтеданиб е значително по-нисък от този в контролната група, когато пациентите не са на механична вентилация. Това проучване предполага, че използването на нинтеданибможе да осигури потенциални ползи за намаляване на белодробното увреждане, причинено от COVID-19 [7]. Не са налични клинични данни за пирфенидон за лечение на белодробна фиброза при пациенти с инфекция със SARS-COV-2.

От октомври 2021 г. пирфенидон и нинтеданиб се предлагат на пазара само в перорална форма и не могат да се използват при интубирани и механично вентилирани пациенти, което ограничава употребата им в интензивните отделения [12]. Освен това лечението с нинтеданиб или пирфенидон е скъпо. Средните коригирани годишни разходи за пациенти в САЩ, получаващи пирфенидон и нинтеданиб, са 40 000 и 29 000 долара [13].

В България цената на нинтеданиб за 60 капсули е от 3580 лв. до 4698 лв., а на пирфенидон до 4500 лв. Здравната каса поема лечението с тях на идеопатичната белодробна фиброза, но това става по специален ред. Можете да видите изискванията на страницата на НЗОК, точка 28. https://www.nhif.bg/page/208

Дозата на пирфенидон (Esbriet) се приема три пъти дневно с храна, като се започва с 3х1 капсула през първата седмица (801 мг/дневно), 3х2 капсули/дневно през втората седмица (1602 мг/дневно), 3х3 табл. дневно (2403 мг/дневно) през третата седмица и продължава с тази доза, като капсулите трябва да се гълтат цели с вода.

Препоръчителната доза нинтеданиб е 150 mg два пъти дневно, приложена приблизително през 12 часа.

Понастоящем са докладвани няколко клинични изпитвания на пирфенидон за инхалация при лечение на белодробна фиброза. Няколко проучвания показват, че пирфенидон има по-висока безопасност като инхалаторен препарат за лечение на белодробна фиброза. Клинично изпитване на инхалаторен пирфенидон при пациенти с COVID-19 обаче все още няма. Въпреки че в литературата [12] се споменава, че „Инхалаторен препарат на пирфенидон се оценява при пациенти с COVID-19 (NCT04282902)“, в действителност пирфенидон се прилага перорално в това клинично изпитване (NCT04282902).

Съществуват различни ограничения на съществуващите лекарства в клиничната практика, на които трябва да се обърне внимание.

На първо място, има припокриване между нежеланите реакции (включително стомашно-чревни реакции и чернодробна токсичност и т.н.) на лекарствата срещу фиброза и тези, свързани с лечението на COVID-19, и честотата на нежеланите реакции при пациентите лесно се увеличава при комбинирането им.

Например, въпреки че нинтеданиб и пирфенидон са авторитетни лекарства, препоръчвани за лечение на идиопатична белодробна фиброза, понастоящем липсват клинични проучвания за лечението им на белодробна фиброза, получена в резултат от SARS-CoV-2.

На второ място, съществуват противоречия между лекарствата срещу фиброза и новите лечения на коронарните заболявания. Например нинтеданиб, като инхибитор на рецепторите за съдовия ендотелен растежен фактор (VEGFR), вероятно ще увеличи риска от кървене, което изглежда противоречи на повишения риск от белодробна емболия при пациентите с COVID-19.

Ето защо при клиничната употреба на нинтеданиб и антикоагуланти състоянието на пациента трябва да бъде внимателно оценено. Трябва да се претеглят плюсовете и минусите, за да се избегне появата на остра прогресия на заболяването и сериозни нежелани събития.

На 24 март 2020 г. Unco Arendy Therapeutics обяви, че проучва OATD-01, инхибитор на хитотриозидазата (CHIT1), за подпомагане на лечението на белодробна фиброза при пациенти с COVID-19. Той може да има противовъзпалителна активност и да забави развитието на белодробната фиброза. В момента се провеждат проучвания, за да се определи дали пациентите, починали от COVID-19, имат повишена експресия на CHIT1 в белодробната тъкан, което може да доведе до положителен ефект на OATD-01 върху развитието на белодробната фиброза. [14]

Кортикостероиди

Кортикостероидите не се препоръчват за рутинна употреба при идеопатична белодробна фиброза според няколко ръководства. Все пак системните кортикостероиди могат да се използват за краткосрочна употреба при остри обостряния на фиброзата, за да упражнят противовъзпалително и имуносупресивно действие на белия дроб, което може да инхибира възпалителната клетъчна инфилтрация и фибробластната пролиферация, да намали алвеоларното възпаление и да забави прогресията на белодробната фиброза [15,16].

Системните кортикостероиди се препоръчват за лечение на пациенти с тежък и критичен COVID-19 (Lamontagne et al., 2021).

Дългосрочната употреба на ниски дози кортикостероиди може да предотврати ремоделирането на белия дроб при оцелели след остър респираторен дистрес синдром (ARDS) [17].

Все пак съотношението риск-полза трябва да бъде оценено преди употреба, особено при пациенти с диабет, хипертония и хронична сърдечна недостатъчност [18]. Кортикостероидите могат да забавят изчистването на вирусната РНК и да доведат до повишен риск от вторична инфекция  [19, 20], която играе решаваща роля за развитието на фиброза.

Прополис

Инвазията на SARS-CoV-2 в клетките на гостоприемника може да бъде предотвратена или намалена чрез екстракт от прополис и неговите компоненти, които намаляват експресията на протеина TMPRSS2 и закрепването на ACE2 [21]. Освен това прополисът блокира киназата PAK-1, която се увеличава по време на белодробно възпаление и фиброза [22], а за инхибиторите на PAK1 се съобщава, че спасяват имунната система и помагат да устои на вирусна инфекция [23]. Прополисът може да помогне за предотвратяване на имуносупресията в ранния стадий на заболяването и да намали прекомерния възпалителен отговор на гостоприемника чрез блокиране на прекомерните сигнали на IL-6, IL-2 и JAK в по-късния стадий [24].

Стратегия за лечение на фиброзата при възстановяване от COVID-19 с китайска медицина

Настоящите проучвания доказват, че предписването на традиционна китайска медицина е ефективно при лечението на белодробна фиброза.

В теорията на традиционната китайска медицина COVID-19 се причинява от влажен токсин и епидемичен газ, а локализацията на заболяването е главно в белия дроб, както също в далака и стомаха. Активната намеса на традиционната китайска медицина в ранния етап на възстановяване може да насърчи абсорбирането на белодробните лезии и да подобри белодробната функция.

Въз основа на проучванията върху лечението с китайска медицина на идеопатичната белодробна фиброза и свързаната със SARS белодробна фиброза има много рецепти на традиционната китайска медицина, които могат значително да облекчат симптомите на фиброзата и да подобрят белодробната функция.

Отварата Huaxian е класическа рецепта за лечение на белодробна фиброза, чийто противовъзпалителен ефект може да се дължи на инхибиране на възпалителния фактор TNF-α TGF-β и инхибиране на активирането на протеиновия комплекс NF-κB на възпалителните сигнални пътища, като по този начин ефективно облекчава възпалителната реакция, намалява клиничните симптоми, подобрява белодробната функция и намалява нивата на серумния ламинин, хиалуроновата киселина и други показатели за белодробна фиброза [25,26]

Отварата от Yiqi Huoxue Guben може да забави спада на белодробната функция, да подобри респираторните симптоми, физическата издръжливост и качеството на живот [26].

Отварата от Huqihuoxue може да инхибира експресията на TGF-β и неговия протеин, да намали отлагането на колаген в белите дробове при пациенти с идиопатична белодробна фиброза, като по този начин облекчава симптомите на пациентите.

Отварата Peiyuan Quyu може да подобри клиничните симптоми и индекса на белодробната функция при идеопатична белодробна фиброза с флегма-стаза, да облекчи прогресията на острото обостряне на заболяването и значително да подобри издръжливостта на физически упражнения [27].

Отварата Qingjin Yifei може да намали експресията на съдовия ендотелен растежен фактор – VEGF mRNA, и растежния фактор, получен от тромбоцити – PDGF, като по този начин намалява капилярната пропускливост, разширява вените на белодробната артерия и подобрява съдовото ремоделиране.

След лечението на COVID-19 в острия стадий, клиничните резултати от различните диалектически видове традиционна китайска медицина (ТКМ) се разделят основно на три категории:

• За тези с остатъчни патогени, придружени от синдром на недостиг на чи и ин, трябва да се лекуват за подхранване на чи и ин и да се допълнят с предписание за ободряване на чи и насърчаване на кръвообращението, което е подходящо за отвара Shengmai, отвара Shashen Maimendong и отвара Wuye Lugen;

• За тези с недостиг на енергия в Бял дроб и Далак методът е попълване на чи и укрепване на далака, ароматизиране и отстраняване на влагата, и добавяне или отнемане на отвара от Liujunzi;

• За тези с недостиг на чи, застой на кръвта и запушване на белодробните колатерали основните методи на лечение са допълване на чи, активиране на кръвообращението и колатералите, които могат да се комбинират с отвара Buyang Huanwu и отвара Xuanpu Hua [26].

Няколко клинични изпитвания на лекарствена терапия за свързана с COVID-19 белодробна фиброза са публикували своите резултати [28].  Поради това понастоящем е невъзможно да се направи точна оценка на ефикасността и безопасността на антифиброзните лекарства при лечението на свързаната с COVID-19 белодробна фиброза.

Въз основа на съществуващите клинични данни е по-препоръчително да се изберат антифибротичните лекарства от първа линия – пирфенидон и нинтеданиб, които се препоръчват от авторитетни ръководства и имат достатъчно доказателства в медицината. Понастоящем няма ясно взаимодействие между препоръчваните от основните международни ръководства антивирусни лекарства за COVID-19 и нинтеданиб и пирфенидон. Освен това нинтеданиб и пирфенидон сами по себе си не са имуносупресивни средства и понастоящем няма доказателства, че те ще удължат времето за изчистване на SARS-CoV-2 in vivo [12].

Инхибитори на цитокини

Съществуват също така редица инхибитори на цитокини. Тоцилизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло срещу интерлевкин-6 (IL-6), което може да се свързва с разтворимия IL-6 рецептор върху клетъчната мембрана и да инхибира функцията на интерлевкин-6. IL-6 е не само основната терапевтична мишена за лечението на COVID-19, усложнен от цитокиновата буря (Wan et al., 2020), но е и профибротичен фактор, произвеждан при Th2-тип имунен отговор. За Тоцилизумаб обаче липсват клинични проучвания, които да оценяват дългосрочния прогностичен ефект за избягване или намаляване на свързаната с COVID-19 белодробна фиброза.

Инхибитори на TGF-β1

За инхибиторите на трансформиращия растежен фактор TGF-β1, няколко проучвания сочат, че е възможно белодробната фиброза да се лекува с инхибитори на хистон деацетилазата (HDAC).

Murthy и съавтори [29] казват, че за пациентите, възстановени от COVID-19, които показват ранни признаци на фиброза по време на контролната компютърна томография на гръдния кош след изписването от болницата, трябва да се обмисли лечение с HDAC инхибитори, за да се намали възможността за развитие на белодробна фиброза.

Инхибитори на CD147

SARS-CoV-2 нахлува в клетките на гостоприемника чрез рецептора CD147, който присъства в множество видове белодробни клетки и е силно експресиран в алвеоларни клетки тип II и макрофаги в края на фиброзната зона. В Китай е в ход клинично изпитване фаза 2 за предотвратяване на COVID-19 чрез блокиране на CD147 [30], при което се тества meplazumab – хуманизирано анти-CD147 IgG2 моноклонално антитяло.

Инхибитор на галектин-3 (Gal3)

Един от основните етапи на COVID-19 е този на прекомерно възпаление, по време на който имунните клетки освобождават протеина галектин-3 Gal3 [31]. Gal3 е въглехидратно-свързващ протеин, който се експресира от макрофаги, епителни клетки и алвеоларни клетки в белия дроб [32]. Gal3 се свързва и активира трансмембранния протеин TLR4 и протеина TREM2, процес, свързан с белодробни заболявания и фиброза [33].

TREM2 се експресира от макрофагите и се свързва с фиброзата [34]. TLR, който е от съществено значение за антивирусния отговор, може да доведе до солидно възпаление, свързано с експресията на гени, свързани с интерферон, интерлевкини, хемокини и Gal3 [35].

Инхибиторът на Gal3 TD139, предоставен от Galecto Biotech, е доказал своята безопасност и ефективност при пациенти с идеопатична белодробна фиброза (NCT03832946). Клиничните опити, при които се използва TD139 за лечение на пациенти с COVID-19, все още са в процес на проучване (NCT04473053).

Сходства между плана за лечение на фиброза и за COVID-19

Пациентите с белодробна фиброза, свързана с COVID-19, изглежда имат препоръки за използване на лекарства, подходящи и за двете заболявания (като глюкокортикоиди, киселиннопотискащи лекарства). Все пак трябва да се обърне внимание и на потенциалните рискове от медикаментите.

Очаквайте в следващата статия – какво е значението на оксидативния стрес и антиоксидантите за белодробната фиброза.

Източници:

1. Noble P. W., Albera C., Bradford W. Z., Costabel U., Glassberg M. K., Kardatzke D., et al. (2011). Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (CAPACITY): Two Randomised Trials. LANCET 377 (9779), 1760–1769. 10.1016/S0140-6736(11)60405-4

2. Richeldi L., Costabel U., Selman M., Kim D. S., Hansell D. M., Nicholson A. G., et al. (2011). Efficacy of a Tyrosine Kinase Inhibitor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N. Engl. J. Med. 365 (12), 1079–1087. 10.1056/NEJMoa1103690

3. Richeldi L., du Bois R. M., Raghu G., Azuma A., Brown K. K., Costabel U., et al. (2014). Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N. Engl. J. Med. 370 (22), 2071–2082. 10.1056/NEJMoa1402584

4. Myllärniemi M., Kaarteenaho R. (2015). Pharmacological Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis – Preclinical and Clinical Studies of Pirfenidone, Nintedanib, and N-Acetylcysteine. Eur. Clin. Respir. J. 2. 10.3402/ecrj.v2.26385

5. Margaritopoulos G. A., Vasarmidi E., Antoniou K. M. (2016). Pirfenidone in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: an Evidence-Based Review of its Place in Therapy. Core Evid. 11, 11–22. 10.2147/ce.S76549

6. Hao Shen, Nu Zhang, Yuqing Liu, Xuerong Yang, Yuanyuan He, Qi Li, Xiaoyan Shen,  Yulian Zhu and Yong Yang. The Interaction Between Pulmonary Fibrosis and COVID-19 and the Application of Related Anti-Fibrotic Drugs. Front Pharmacol. 2021; 12: 805535.

7. Umemura Y., Mitsuyama Y., Minami K., Nishida T., Watanabe A., Okada N., et al. (2021). Efficacy and Safety of Nintedanib for Pulmonary Fibrosis in Severe Pneumonia Induced by COVID-19: An Interventional Study. Int. J. Infect. Dis. 108, 454–460. 10.1016/j.ijid.2021.05.055.

8. Venkataraman T., Frieman M. B. (2017). The Role of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Signaling in SARS Coronavirus-Induced Pulmonary Fibrosis. Antivir. Res 143, 142–150. 10.1016/j.antiviral.2017.03.022.

9. Quartuccio L., Semerano L., Benucci M., Boissier M. C., De Vita S. (2020). Urgent Avenues in the Treatment of COVID-19: Targeting Downstream Inflammation to Prevent Catastrophic Syndrome. Jt. Bone Spine 87 (3), 191–193. 10.1016/j.jbspin.2020.03.011.

10. Rao S., Lau A., So H. C. (2020). Exploring Diseases/Traits and Blood Proteins Causally Related to Expression of ACE2, the Putative Receptor of SARS-CoV-2: A Mendelian Randomization Analysis Highlights Tentative Relevance of Diabetes-Related Traits. Diabetes Care 43 (7), 1416–1426. 10.2337/dc20-0643.

11. Liu Y., Lu F., Kang L., Wang Z., Wang Y. (2017). Pirfenidone Attenuates Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Mice by Regulating Nrf2/Bach1 Equilibrium. BMC Pulm. Med. 17, 63. 10.1186/s12890-017-0405-7.

12. George P. M., Wells A. U., Jenkins R. G. (2020). Pulmonary Fibrosis and COVID-19: the Potential Role for Antifibrotic Therapy. Lancet Respir. Med. 8 (8), 807–815. 10.1016/s2213-2600(20)30225-3.

13. Corral M., DeYoung K., Kong A. M. (2020). Treatment Patterns, Healthcare Resource Utilization, and Costs Among Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis Treated with Antifibrotic Medications in US-Based Commercial and Medicare Supplemental Claims Databases: a Retrospective Cohort Study. BMC Pulm. Med. 20 (1), 188. 10.1186/s12890-020-01224-5

14. Dymek B., Sklepkiewicz P., Mlacki M., Zagozdzon A., Koralewski R., Mazur M., et al. (2018). CHIT1 Is a Novel Therapeutic Target in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF): Anti-fibrotic Efficacy of OATD-01, a Potent and Selective Chitinase Inhibitor in the Mouse Model of Pulmonary Fibrosis. Eur. Respir. J. 52. 10.1183/13993003.congress-2018.OA5361.

15. Raghu G., Rochwerg B., Zhang Y., Garcia C. A., Azuma A., Behr J., et al. (2015). An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 192 (5), e3–19. 10.1164/rccm.201506-1063ST

16. Homma S., Bando M., Azuma A., Sakamoto S., Sugino K., Ishii Y., et al. (2018). Japanese Guideline for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Respir. Investig. 56 (4), 268–291. 10.1016/j.resinv.2018.03.003.

17. Gentile F., Aimo A., Forfori F., Catapano G., Clemente A., Cademartiri F., et al. (2020). COVID-19 and Risk of Pulmonary Fibrosis: the Importance of Planning Ahead. Eur. J. Prev. Cardiol. 27 (13), 1442–1446. 10.1177/2047487320932695.

18. Villar J., Confalonieri M., Pastores S. M., Meduri G. U. (2020). Rationale for Prolonged Corticosteroid Treatment in the Acute Respiratory Distress Syndrome Caused by Coronavirus Disease 2019. Crit. Care Explor 2 (4), e0111. 10.1097/cce.0000000000000111.

19. Lee N., Allen Chan K. C., Hui D. S., Ng E. K., Wu A., Chiu R. W., et al. (2004). Effects of Early Corticosteroid Treatment on Plasma SARS-Associated Coronavirus RNA Concentrations in Adult Patients. J. Clin. Virol. 31 (4), 304–309. 10.1016/j.jcv.2004.07.006.

20. Arabi Y. M., Mandourah Y., Al-Hameed F., Sindi A. A., Almekhlafi G. A., Hussein M. A., et al. (2018). Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 197 (6), 757–767. 10.1164/rccm.201706-1172OC.

21. Kaur U., Acharya K., Mondal R., Singh A., Saso L., Chakrabarti S., et al. (2020). Should ACE2 Be Given a Chance in COVID-19 Therapeutics: A Semi-systematic Review of Strategies Enhancing ACE2. Eur. J. Pharmacol. 887, 173545. 10.1016/j.ejphar.2020.173545.

22. Berretta A. A., Silveira M. A. D., Cóndor Capcha J. M., De Jong D. (2020). Propolis and its Potential against SARS-CoV-2 Infection Mechanisms and COVID-19 Disease: Running Title: Propolis against SARS-CoV-2 Infection and COVID-19. Biomed. Pharmacother. 131, 110622. 10.1016/j.biopha.2020.110622.

23. Maruta H., He H. (2020). PAK1-blockers: Potential Therapeutics against COVID-19. Med. Drug Discov. 6, 100039. 10.1016/j.medidd.2020.100039.

24. Nile S. H., Nile A., Qiu J., Li L., Jia X., Kai G. (2020). COVID-19: Pathogenesis, Cytokine Storm and Therapeutic Potential of Interferons. Cytokine Growth Factor. Rev. 53, 66–70. 10.1016/j.cytogfr.2020.05.002.

25. Chen F., Wang P. L., Fan X. S., Yu J. H., Zhu Y., Zhu Z. H. (2016). Effect of Renshen Pingfei Decoction, a Traditional Chinese Prescription, on IPF Induced by Bleomycin in Rats and Regulation of TGF-β1/Smad3. J. Ethnopharmacol 186, 289–297. 10.1016/j.jep.2016.03.051.

26. Gan W., Huang Q., Xiao G., Luo Y., Wang J., Zhang C., et al. (2020). Modified Maimendong Decoction in the Treatment of Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Study Protocol for a Randomized Controlled Trial. Medicine (Baltimore) 99 (49), e23460. 10.1097/md.0000000000023460.

27. Changhui D. C. D. Y. Z. Q. W. C. L. (2019). Clinical Effect of Peiyuan Quyu Decoction on Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis with Phlegm and Stasis Blocking Collaterals. China Med. herald 16, 124–127+139.

28. Kotfis K., Lechowicz K., Drożdżal S., Niedźwiedzka-Rystwej P., Wojdacz T. K., Grywalska E., et al. (2021). COVID-19-The Potential Beneficial Therapeutic Effects of Spironolactone during SARS-CoV-2 Infection. Pharmaceuticals (Basel) 14 (1). 10.3390/ph14010071

29. P K. M., Sivashanmugam K., Kandasamy M., Subbiah R., Ravikumar V. (2021). Repurposing of Histone Deacetylase Inhibitors: A Promising Strategy to Combat Pulmonary Fibrosis Promoted by TGF-β Signalling in COVID-19 Survivors. Life Sci. 266, 118883. 10.1016/j.lfs.2020.11888.

30. Ulrich H., Pillat M. M. (2020). CD147 as a Target for COVID-19 Treatment: Suggested Effects of Azithromycin and Stem Cell Engagement. Stem Cel Rev Rep 16 (3), 434–440. 10.1007/s12015-020-09976-7.

31. Boza-Serrano A., Ruiz R., Sanchez-Varo R., García-Revilla J., Yang Y., Jimenez-Ferrer I., et al. (2019). Galectin-3, a Novel Endogenous TREM2 Ligand, Detrimentally Regulates Inflammatory Response in Alzheimer’s Disease. Acta Neuropathol. 138 (2), 251–273. 10.1007/s00401-019-02013-z.

32. Reyfman P. A., Walter J. M., Joshi N., Anekalla K. R., McQuattie-Pimentel A. C., Chiu S., et al. (2019). Single-Cell Transcriptomic Analysis of Human Lung Provides Insights into the Pathobiology of Pulmonary Fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 199 (12), 1517–1536. 10.1164/rccm.201712-2410OC.

33. Boza-Serrano A., Ruiz R., Sanchez-Varo R., García-Revilla J., Yang Y., Jimenez-Ferrer I., et al. (2019). Galectin-3, a Novel Endogenous TREM2 Ligand, Detrimentally Regulates Inflammatory Response in Alzheimer’s Disease. Acta Neuropathol. 138 (2), 251–273. 10.1007/s00401-019-02013-z.

34. Liao M., Liu Y., Yuan J., Wen Y., Xu G., Zhao J., et al. (2020). Single-cell Landscape of Bronchoalveolar Immune Cells in Patients with COVID-19. Nat. Med. 26(6), 842, 844-+. doi: 10.1038/s41591-020-0901-9.

35. Guo Y. R., Cao Q. D., Hong Z. S., Tan Y. Y., Chen S. D., Jin H. J., et al. (2020). The Origin, Transmission and Clinical Therapies on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak – an Update on the Status. Mil. Med. Res. 7 (1), 11. 10.1186/s40779-020-00240-0.